С ХIII века тотьмичи активно начинают заниматься добычей соли. Ученые считают, что именно здесь впервые на Руси научились рыть шахтные колодцы, устраивать рассолоподъемные трубы и выпаривать соль. Рассолы на тотемских варницах содержали от 5 до 6 % соли, а добыча достигала 200 тыс. пудов соли в год. Тотемские мастера считаются первыми российскими горными инженерами, а весь подробный технологический процесс добычи соли был ими изложен в документе известном под названием «Роспись, как зачать делать новыя трубы на новом месте». Современный бренд города и района связан именно с этим средневековым промыслом.
Среди прочих городов Вологодчины город известен как «Тотьма — соль Земли Русской». Солью Земли Тотемской является Феодосий Суморин, основатель крупной монастырской обители вблизи города. В конце ХVIII века по благословению Святейшего Синода его причислили к лику святых. Поклониться мощам Преподобного Феодосия Тотемского сегодня можно в храме Рождества Христова.
Суровые испытания выпали на долю края в начале ХVII века во время польско-литовской интервенции. В 1608 году Тотьма вошла в состав союза северных городов. Осенью 1613 года один из польских отрядов подошел к Тотьме и под стенами крепости состоялось сражение. Посад Тотьма от разорения спасла надвратная икона «Богоматерь всем скорбящим радость». Существует такое предание, что во время битвы тотьмичи выставили на стены кремля икону и враг, попадавший стрелами в икону, был ослеплен. Таким образом чудотворная икона защитила город во время польского нашествия. В настоящее время чудотворная икона находится в Москве, на реставрации.
В ХVIII веке край достигает наивысшего расцвета, благодаря торгово промысловой деятельности тотемских купцов-мореходов, снарядивших 20 экспедиций в Америку. Тотемские купцы на промыслах сколачивали гигантские состояния — пятая часть пушнины, добытой в Новом Свете, принадлежала им. По возвращении в родную Тотьму, в благодарение Богу за счастливый исход плавания ставили они церкви. Город теперь славится особым архитектурным стилем «тотемское барокко» с оригинальными картушами на стенах. А на гербе Тотьмы изображена черная американская лисица в знак того, что «жители сего города в ловле сих зверей упражняются».
Тотьма подарила России немало талантливых и умных людей. Среди них мореход Иван Кусков, основавший Форт Росс в Калифорнии, поэт Феодосий Савинов, автор слов популярной песни «Вижу чудное приволье…», военный комиссар блокадного Ленинграда Феодосий Расторгуев, художник Феодосий Вахрушов и великий русский поэт ХХ века Николай Рубцов и многие другие. Сегодня Тотемский край с гордостью шагает по девятому столетию.